Opioid analgesics: Structure-activity study of the fentanyl analogues

Abstract

Fentanyl, the prototype of the 4-anilidopiperidine class of synthetic opioid analgesics, is widely and successfully used to supplement general anesthesia or to treat postoperative and cancer pain. However, like other m agonists, fentanyl produces serious adverse effects including respiratory depression, muscle rigidity and on prolonged use, tolerance and addiction. In order to discover an analgesic with the improved pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, extensive efforts during last four decades have been devoted to synthesis of a large number of fentanyl analogues and establishing the structure-activity-relationship (SAR) of the 4-anilidopiperidine class of analgesics. The objective of SAR studies is to approach the ideal analgesic profile focusing mainly on potency, safety and duration of action. As a result of such efforts, several congeners of fentanyl: alfentanil, sufentanil and remifentanil were discovered and have found clinical use as anesthesia adjuncts. Several other compounds are still under extensive evaluation in animals nowadays, while some of them are proposed as a useful tools in studying the opioid receptors. An interesting SAR obtained with some newly synthesized 3-alkyl fentanyl analogues, as well as 3-carbomethoxy fentanyl (iso-carfentanil) is presented and discussed in this paper. The analgesic potency of 3-carbomethoxy fentanyl is influenced mainly by the steric factor (voluminosity of the carbomethoxy group and the cis/trans isomerism), while the chemical nature of the group is probably irrelevant. In contrast to potency, the duration of action of 3-carbomethoxy fentanyl is most likely influenced by the nature of the carbomethoxy group. Since the potency and the duration of action of this novel analgesic compound are interesting from the aspect of SAR studies, and have potential promise for clinical use, 3-carbomethoxy fentanyl deserves to be extensively evaluated.

Fentanil, predstavnik grupe sintetičkih opioidnih analgetika (4-anilidopiperidina), ima široku primenu kao dodatak opštoj anesteziji, u terapiji postoperativnog bola, kao i bola uzrokovanog karcinomima. Medjutim, kao i drugi m agonisti opioidnih receptora, fentanil prouzrokuje ozbiljne neželjene efekate kao što su depresija disanja, rigiditet skeletne muskulature, a posle duže primene dolazi do pojave tolerancije i zavisnosti. Tokom poslednje četiri decenije uloženi su značajni napori da se sintetiše veliki broj analoga fentanila, kao i da se ustanovi odnos hemijske strukture i farmakološke aktivnosti (SAR) grupe analgetika koji pripadaju 4-anilidopiperidinima, a sve to u cilju pronalaženja analgetika sa boljim farmakodinamskim i farmakokinetičkim profilom dejstva. Cilj SAR studija je da se što više približimo profilu idealnog analgetika sa akcentom uglavnom na jačini, bezbednosti i dužini dejstva. Kao rezultat svih ovih napora, otkriveno je nekoliko jedinjenja srodnih fentanilu koji su našli kliničku primenu u anesteziji: alfentanil, sufentanil i remifentanil. U toku je detaljno ispitivanje nekoliko drugih jedinjenja u eksperimen­tima na životinjama, dok su neka od njih predložena kao korisni ligandi u receptorskim studijama. Interesantni rezultati dobijeni u SAR studijama sa nekoliko novosintetisanih 3-alkil analoga fentanila, kao i 3-karbometoksi fentanila (izo-karfentanila) prikazani su i diskutovani u ovom radu. Analgetička jačina 3-karbometoksi fentanila zavisi uglavnom od sternih faktora (voluminoznost karbometoksi grupe i cis/trans izomerija), dok je uticaj hemijske prirode same karbometoksi grupe verovatno nebitan. Za razliku od jačine, dužina trajanja dejstva 3-karbometoksi fentanila najverovatnije je uslovljena prirodom karbometoksi grupe. Budući da su jačina i dužina dejstva ove nove supstance sa analgetičkim dejstvom interesantni sa aspekta SAR studija, kao i da dosadašnji rezultati obećavaju da bi mogla potencijalno biti primenjivana u klinici, 3-karbometoksi fentanil zaslužuje opsežnije ispitivanje.