3D-QSAR study of adenosine 5'-phosphosulfate (APS) analouges as ligands for APS reductase

Abstract

Metabolism of sulfur (sulfur assimilation pathway, SAP) is one of the key pathways for the pathogenesis and survival of persistant bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis (Mtb), in the latent period. Adenosine 5'-phosphosulfate reductase (APSR) is an important enzyme involved in the SAP, absent from the human body, so it might represent a valid target for development of new antituberculosis drugs. This work aimed to develop 3D-QSAR model based on the crystal structure of APSR from Pseudomonas aeruginosa, which shows high degree of homology with APSR from Mtb, in complex with its substrate, adenosine 5'-phosphosulfate (APS). 3D-QSAR model was built from a set of 16 nucleotide analogues of APS using alignment-independent descriptors derived from molecular interaction fields (MIF). The model improves the understanding of the key characteristics of molecules necessary for the interaction with target, and enables the rational design of novel small molecule inhibitors of Mtb APSR.

Метаболизам сумпора (пут асимилације сумпора, SAP) један је од кључних путева за патогенезу и преживљавање Mycobacterium tuberculosis (Mtb) у латентном периоду. Аденозин 5'-фосфосфат редуктаза (APSR) је значајан ензим који је укључен у SAP, не налази се у људском организму и може бити валиднo циљно место за развој нових анти- туберкулотика. Циљ овог рада је развој 3D-QSAR модела који се заснива на кристалној структури APSR из Pseudomonas aeruginosa, који има висок степен хомологије са APSR из Mtb, у комплексу са супстратом, аденозин 5'-фосфoсулфатом (APS). 3D-QSAR модел је постављен коришћењем сета 16 нуклеотидних аналога APS применом дескриптора неза- висних од полазних тачака, изведених из поља молекуларних интеракција (MIF). Модел служи за боље разумевање кључних карактеристика молекула неопходних за интерак- цију са циљним местом, у сврху рационалног дизајнирања малих молекула, инхибитора APSR из Mtb.