Određivanje kvantitativnog odnosa strukture i retencije arilpiperazina primenom tečne hromatografije i multivarijantnih hemometrijskih metoda

Abstract

Cilj ove disertacije bilo je sistematsko proučavanje hromatografskog ponašanjaserije novosintetisanih arilpiperazina u uslovima planarne hromatografije, procenaretencionih podataka na osnovu multivarijantnih statističkih metoda i utvrđivanje vezeizmeđu retencionih karakteristika i fizičko-hemijskih parametara ispitivanih molekula.Različiti reverzno-fazni hromatografski sistemi uspešno su primenjeni zarazdvajanje ispitivanih arilpiperazina. Definisane su međumolekulske interakcije kojeupravljaju retencionim ponašanjem ispitivanih supstanci. To su pre svega hidrofobne,elektrostatičke i interakcije koje uključuju građenje vodoničnih veza. Ponašanjearilpiperazina u primenjenim hromatografskim uslovima u saglasnosti je sa njihovimstrukturnim svojstvima, kao i sa interakcijama za koje je utvrđeno da se uspostavljajukada se ligand koji pokazuje afinitet prema dopaminskim D2 i serotoninskim 5-HT1Areceptorima približi aktivnom centru receptora.Lipofilnost ispitivanih arilpiperazina određena je pomoću četiri hromatografskadeskriptora, RM0, b, C0 i PC1. Na osnovu statističkih parametara linearne zavisnostipomenutih deskriptora i izračunatih logP vrednosti, utvrđeno je da varijabla kojadirektno opisuje raspodelu supstanci između stacionarne i mobilne faze, kao što jeparameter RM0, pouzdanije određuje lipofilnost ispitivanih arilpiperazina od parametrakoji je proporcionalan hidrofobnoj površini molekula (b) ili interpolisane veličine kojaobuhvata sve hromatografske podatke jednog sistema (PC1).Analiza glavnih komponenata i klasterska analiza kao i višestruka linearnaregresija, regresija metodom delimičnih-najmanjih kvadrata i regresija glavnihkomponenata primenjene su za identifikaciju molekulskih deskriptora koji na najboljinačin opisuju ponašanje ispitivanih jedinjenja u hromatografskom sistemu, kao i zakvantifikaciju njihovog uticaja, a u cilju dobijanja matematičkih modela koji bi moglida predvide hromatografsko ponašanje, odnosno lipofilnost novih srodnih molekula.Statistički parametri potvrđuju da su predloženi modeli statistički značajni i uporedivi.Molekulski deskriptori uključeni u konačne modele su slične prirode i njihov uticaj jepribližno jednak. Potvrđeno je da je hromatografsko ponašanje molekula određenodvema komponentama, veličinom molekula i sposobnošću građenja vodoničnih veza.Usled većeg uticaja parametara rastvorljivosti na RM0 vrednosti, pretpostavljeno je da jeu posmatranom hromatografskom sistemu particija dominantni mehanizam razdvajanjau odnosu na adsorpciju. Prediktivna svojstva dobijenih modela potvrđuju mogućnostnjihovog korišćenja za predviđanje lipofilnosti novih, strukturno sličnih jedinjenja, kao iza razumevanje njihovog hromatografskog ponašanja.

The main goal of this PhD thesis was a systematic study of the retention of thenewly synthesized arylpiperazines in planar chromatographic conditions, evaluation ofthe retention data by multivariate statistical methods and determination of the possiblerelationship between the retention characteristics and the physicochemical parameters ofthe investigated arylpiperazines.Different reversed-phase chromatographic systems are successfully applied for theseparation of the investigated arylpiperazines. Hydrophobic, electrostatic and hydrogenbond interactions were defined as the most important molecular interactions govern theretention process. The results obtained are in accordance with the structural propertiesof the investigated compounds and moreover with the interactions established for theirbinding affinity at the dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors.Four chromatographic descriptors, RM0, b, C0 i PC1 are used for assessing thelipophilicity of unknown solutes. These parameters were compared with calculated logPvalues, and statistical quality of these dependences shows that variables describingdirectly solute partitioning between stationary and mobile phase, such as RM0, are moresuitable for lipophilicity estimation than parameters proportional to the molecularhydrophobic surface area (b), or interpolated quantity which combines allchromatographic data in one single feature (PC1).Principal component analysis and cluster analysis followed by multiple linearregression, partial least square regression and principal component regression, wereperformed to identify the molecular descriptors that best describe the chromatographicbehavior of the investigated compounds, and to quantify their influences, in order tocreate a model that could be able to predict chromatographic behavior or lipophilicity ofa newly synthesized molecules. The statistical parameters revealed that the models arestatistically significant and their statistical results are comparable. The descriptorsincluded in the final models of these three methods are of similar nature andsignificance. All models confirm the importance of the size of the molecule andhydrogen bonding interactions in assessment of their chromatographic behavior.According to larger influence of the solubility parameters on RM0 values, it wasconcluded that partition was the dominant separation mechanism in studiedchromatographic systems. Predictive ability of the obtained models and equations basedon the physically meaningful parameters allows an estimation of lipophilicity for similarcompounds and understanding of their chromatographic behavior.